Un estudio del Instituto Weizmann de Ciencias ha revelado cómo el reloj circadiano del cuerpo humano puede influir en la respuesta a la falta de oxígeno, lo que podría explicar la aparición de enfermedades como el asma y los ataques cardíacos en las primeras horas de la mañana. Este descubrimiento, liderado por el profesor Gad Asher y su equipo en el Departamento de Ciencias Biomoleculares, se publicó en la revista Cell Metabolism y se centra en el papel de un componente clave del reloj circadiano, que regula la respuesta del cuerpo a la deficiencia de oxígeno.
El reloj circadiano y la respuesta al oxígeno
Los investigadores encontraron que el componente del reloj circadiano sufre cambios a lo largo del día y la noche, lo que podría influir en el momento en que se producen los brotes de enfermedades. La capacidad de los seres humanos para detectar y reaccionar ante la falta de oxígeno es esencial para la supervivencia. En este contexto, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 fue otorgado a los descubridores del factor inducible de hipoxia 1-alfa (HIF-1α), una proteína que determina cómo responden las células a la escasez de oxígeno. Cuando hay suficiente oxígeno, HIF-1α es inestable y se descompone rápidamente; sin embargo, en condiciones de escasez, se estabiliza, se acumula en el núcleo de las células y activa numerosos genes vitales para la respuesta.
El papel de BMAL1 en la regulación circadiana
El estudio también reveló que HIF-1α no es el único componente clave en esta respuesta. El equipo de Asher, que incluyó a la estudiante de doctorado Vaishnavi Dandavate y al Dr. Nityanand Bolshette, descubrió que BMAL1, una proteína asociada con los relojes circadianos, desempeña un papel importante en la estabilización y activación de HIF-1α. Este hallazgo sugiere que existe un mecanismo de “refuerzo” independiente que ayuda al cuerpo a lidiar con la falta de oxígeno.
Experimentos con ratones modificados genéticamente
Para profundizar en su comprensión, los investigadores crearon grupos de ratones modificados genéticamente que podían producir ambas proteínas mencionadas: un grupo producía HIF-1α, otro BMAL1, y un tercero no producía ninguna de ellas. Al examinar lo que sucedía al reducir los niveles de estas proteínas, descubrieron que en ausencia de BMAL1, se acumulaba HIF-1α, lo que indica que ambas proteínas son responsables en gran medida de la respuesta genética a la falta de oxígeno. “El mecanismo que hemos descubierto probablemente combina la principal forma en que los mamíferos enfrentan la falta de oxígeno”, afirmó Asher.
Impacto en la supervivencia y la salud hepática
Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la supervivencia de los ratones que carecían de BMAL1 era muy baja en condiciones de oscuridad, lo que indica que la mortalidad era alta durante la noche en comparación con la luz. Esto sugiere una combinación significativa entre el tiempo y la respuesta al tratamiento. “Sabemos que las respuestas naturales varían y quizás dependen del tiempo”, añadió Asher.
La siguiente etapa de la investigación se centrará en esclarecer la causa de la muerte en los ratones, ya que se observó un ligero daño en el tejido hepático, aunque no era el único factor. También se sospecha que la baja oxigenación podría estar relacionada con la capacidad de los pulmones para absorber oxígeno. Muchas personas con enfermedades hepáticas desarrollan una afección patológica conocida como síndrome hepatopulmonar, donde los vasos sanguíneos se dilatan, lo que conduce a un flujo sanguíneo acelerado y reduce la oxigenación del hígado.
Investigaciones futuras sobre el síndrome hepatopulmonar
Utilizando un modelo de tipo hepatopulmonar, los científicos esperan arrojar luz sobre los mecanismos implicados en esta enfermedad. Se estima que menos del 25% de los pacientes con enfermedad hepática desarrollan el síndrome hepatopulmonar. “Hemos identificado un aumento en la producción de óxido nítrico en los pulmones, lo que provoca la dilatación de los vasos sanguíneos. Como resultado, el flujo sanguíneo es mucho más rápido y eficiente”, explicaron los investigadores.
Aún se desconoce cómo esto afecta la función pulmonar, pero los hallazgos iniciales en el modelo genético de ratón apuntan a que podría ser parte de una comunicación interrumpida en el desarrollo del síndrome. Si se confirma que los pacientes humanos realmente padecen este síndrome, podría servir como objetivo para futuras terapias.
El equipo de investigación incluyó a Rachel Van Drunen, la Dra. Gal Manella, Ippei Kawano, Marina Golik y Yaarit Adamovich del Instituto Weizmann, así como a Hanna Bueno-Levy y Mirie Zerbib de Recursos Veterinarios Weizmann, con el apoyo de Química Medicinal Barry Sherman.