El cáncer de páncreas es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, con aproximadamente 10 millones de muertes anuales, lo que representa casi una de cada seis defunciones registradas, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Este grupo de enfermedades se caracteriza por la rápida multiplicación de células anormales que se extienden más allá de sus límites habituales, pudiendo invadir partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros órganos, afectando cualquier parte del organismo. En este contexto, el cáncer de páncreas es conocido por su alta letalidad y resistencia a los tratamientos, lo que representa uno de los mayores desafíos en la oncología moderna. Con una tasa de supervivencia a cinco años de apenas el 13%, esta enfermedad se encuentra entre las más mortales a nivel global. La dificultad para detectarlo en etapas tempranas y su capacidad para adaptarse y resistir terapias lo convierten en un enemigo formidable.
Sin embargo, un reciente estudio liderado por investigadores de la Universidad de Verona y el Glasgow Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre, publicado en la revista Nature, ha identificado un fenómeno genético que actúa como un motor oculto de la agresividad del cáncer de páncreas: el ADN extracromosómico (ecDNA). Este descubrimiento podría cambiar la forma en que se entiende y se aborda el cáncer de páncreas. De acuerdo con un comunicado de prensa de la Champalimaud Foundation, el ecDNA consiste en fragmentos circulares de material genético que flotan libremente en el núcleo celular, lo que permite a las células tumorales adaptarse rápidamente a condiciones adversas y aumentar su supervivencia.
El hallazgo amplía el conocimiento sobre la biología del cáncer y abre nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos dirigidos. El ecDNA se ha revelado como un nuevo protagonista, ya que algunas células tumorales obtienen una ventaja significativa al portar copias adicionales de genes críticos, como el oncogén MYC. Estas estructuras genéticas circulares, que no están ligadas a los cromosomas, permiten la expresión de genes y la modificación de entornos hostiles. Según Peter Bailey, director de investigación traslacional, “el cáncer es un asesino silencioso porque es difícil de detectar hasta que es demasiado tarde. Sabemos que proviene de un ‘cambio de forma’ bajo estrés. Nuestro estudio muestra que el ecDNA es una gran parte de esa historia”.
Elena Fiorini, coautora principal del estudio, explicó que el ecDNA es sorprendentemente común en los tumores pancreáticos, especialmente en aquellos que impulsan el crecimiento y el metabolismo del cáncer. “Observamos mucha variabilidad en el número de copias de MYC cuando estaba presente. Algunas tenían docenas e incluso cientos de copias adicionales, lo que les daba ciertas ventajas en condiciones específicas”, detalló Fiorini. Este fenómeno ha sido descrito como una estrategia de “diversificación de riesgos” o “apuesta diversificada”. Daniel Schreyer, otro de los autores principales, señaló que diferentes subpoblaciones dentro del mismo tumor responden de manera distinta a los tratamientos, lo que alimenta la necesidad de una terapia más personalizada.
El uso de organoides derivados de pacientes, que son pequeñas réplicas tridimensionales de tejido pancreático cultivadas en laboratorio, fue clave para este descubrimiento. Estos modelos conservaron la composición genética original de los tumores, lo que permitió observar cómo influye la plasticidad y heterogeneidad intratumoral. “Vemos de primera mano que dos pacientes pueden tener estructuras circulares que difieren sustancialmente, lo que lleva a grandes variaciones en la expresión de MYC”, comentó Fiorini, quien añadió que esto demuestra que el ser tumoral es dinámico y desordenado.
Para comprender cómo el ecDNA impulsa la adaptación, los investigadores sometieron a las células tumorales a estrés, eliminando señales esenciales como los factores WNT, que son proteínas que actúan como marcadores moleculares regulando procesos de proliferación, diferenciación y mantenimiento de tejidos. Los resultados mostraron que las células podían adaptarse rápidamente, volviéndose menos dependientes de estas señales externas. Antonia Malinova explicó: “Descubrimos que los altos niveles de ecDNA les permitieron volverse autosuficientes, ya no necesitaban esas señales externas para sobrevivir”. Además, se observó que los niveles elevados de ecDNA estaban asociados con cambios en el comportamiento tumoral. Cuando estos aumentaban, las células adoptaban características más agresivas, perdiendo la arquitectura glandular organizada.
Vincenzo Corbo, coautor del estudio, destacó la rapidez con la que las células pueden aparecer y desaparecer en respuesta a su entorno. “Si hay presión, como la falta de señales clave, las células deben sobrevivir. Pero si la presión desaparece, pueden perder algunos de estos círculos para evitar los costos de mantener demasiadas copias”, explicó Corbo. Sin embargo, este proceso tiene un límite. La expresión excesiva de ecDNA puede causar daño al ADN, lo que obliga a las células cancerosas a equilibrar cuidadosamente los beneficios de tener copias adicionales. “Esto desafía la suposición de que siempre es mejor para una célula cancerosa tener más copias. Hay un costo en términos de aptitud cuando son tan altos”, añadió Corbo.
En cuanto a las implicaciones terapéuticas, aunque solo se detectó el ecDNA en un 15% de las muestras de un subconjunto particularmente agresivo y resistente a las terapias, los investigadores están trabajando en identificar formas de interrumpir este proceso, abriendo así ventanas terapéuticas. Se sugirió que se podría “empujar hasta un punto en el que puedan manejar el bloqueo de circuitos que mantienen los anillos, de modo que pierdan su funcionalidad por completo”. No obstante, advierten que estas ideas aún son iniciales. “Es una espada de doble filo: es útil, pero costoso de mantener”, señalaron, y el desafío radica en inclinar la balanza a favor del paciente. “Podríamos imaginar que se exploten vulnerabilidades induciendo a las células a depender de elementos que comprometan su viabilidad debido a los daños genéticos acumulados”, afirmaron, con el enfoque de provocar una sobrecarga que haga insostenible su adaptabilidad. Este trabajo también contribuye a la comprensión de la genómica, desafiando la noción de un genoma “fijo”. “Sabíamos que el entorno podía impulsar cambios, y que la señalización WNT podría reescribir directamente el ADN”, concluyó Fiorini, quien aseguró que “si logramos reducir o eliminar el ecDNA, podemos debilitar el tratamiento, aumentando la vulnerabilidad de las células cancerosas”.
